gmp無菌室空氣凈化系統(tǒng)

       本文介紹了gmp無菌室凈化系統(tǒng)隔離器的基本結(jié)構(gòu)如下：

 (1)物理屏障

物理屏障用于對人員/背景環(huán)境和關(guān)鍵工藝區(qū)域的物理隔離，同時需考慮內(nèi)部工藝操作要求，用于操作組件的安裝固定。根據(jù)其實際作用，可將物理屏障分為物理隔離結(jié)構(gòu)及可視窗口(viewing panel)。隔離器的主體結(jié)構(gòu)通常使用標準的奧氏體不銹鋼材料，內(nèi)部使用美標AISI 316L 不銹鋼制造并保證內(nèi)部表面處理的粗糙度Ra<0.8μm。為保證內(nèi)部艙體結(jié)構(gòu)便于清潔，內(nèi)部邊角應(yīng)為圓弧角設(shè)計，通常半徑應(yīng)在(15±3)mm。外部材料通常使用304不銹鋼制造且外部表面處理的粗糙度Ra<1.6μm。隔離器的可視窗口通常使用鋼化玻璃制成，用于提供良好的視野及長期的完整性。同時可視窗口上設(shè)計有手套法蘭(對于手套組件)或半身服法蘭，用于操作組件的安裝。物理屏障的整體結(jié)構(gòu)應(yīng)保證良好的完整性，具體性能可通過泄漏測試進行檢測。

(2)操作組件

操作組件用于在隔離器內(nèi)部執(zhí)行工藝過程或使用工具對整個產(chǎn)品生產(chǎn)過程進行干預。其通常使用手套組件執(zhí)行相關(guān)操作：如對較重的物品或較為復雜的操作活動，則會使用半身服執(zhí)行操作。特殊情況下，如執(zhí)行放射性制品的操作，會使用特殊設(shè)計的操作部件執(zhí)行相關(guān)操作。

①手套組件   用于操作的手套組件可根據(jù)操作人員的要求設(shè)計為不同尺寸、材料、強度的類型。如使用厚手套，具有較好的機械強度及抗撕扯性能，但操作人員無法取用較小的物品或執(zhí)行復雜的操作：如使用薄手套，便于小物品的取用及復雜操作的執(zhí)行，機械性能較差，易破損。目前使用的手套組件通常為0.4mm或0.6mm厚度的手套。同時考慮到其對內(nèi)部滅菌劑的耐受性，通常使用氯磺化聚乙烯(CSM)材料制成的手套組件。手套組件通常安裝于可視窗口上。

手套口通過鎖定的法蘭安裝可視窗口上，袖套的O型圈安裝于袖套圈上，用于保證袖套部分的氣密性。同時鎖定的法蘭兩端設(shè)計安裝有O型圈，以保證手套口的安裝不對物理屏障的完整性造成影響?？梢勒?/span>ISO 14644 7:2004 Annex C的方法對隔離器手套組件進行更換。由于手套組件屬于柔性組件，實際滅菌過程中產(chǎn)生的交疊面應(yīng)通過手套支架進行支撐，盡可能減少其交疊面。

②半身服    半身服(half-suit)通常用于隔離器內(nèi)部較重物品的操作或大范圍的操作組件。整個組件通過一個安裝法蘭安裝于隔離器主體結(jié)構(gòu)上，為單層或雙層結(jié)構(gòu)設(shè)計， 用于在隔離器內(nèi)部執(zhí)行活動范圍大于180°的操作活動，整個操作范圍在1m以上。為保證人員舒適度，目前常使用雙層塑料材質(zhì)設(shè)計并在內(nèi)部配置有獨立的通風控制系統(tǒng)，將室內(nèi)新風導入操作人員的內(nèi)部。半身服通常設(shè)計為垂直安裝。

(3)氣流控制系統(tǒng)

對于無菌注射劑生產(chǎn)線隔離系統(tǒng)而言，氣流控制系統(tǒng)用于對整個工藝過程提供單向氣流保護及動態(tài)壓差控制，保證其與操作人員/背景環(huán)境的動態(tài)隔離。整個風速、氣流及壓差控制通過集成于隔離系統(tǒng)內(nèi)部的風機-高效組件(fan-filter-unit, FFU)進行。

①風機系統(tǒng)    作為氣流循環(huán)及壓差控制的動力，風機系統(tǒng)需進行良好設(shè)計，同時保證風量及輸出壓力的要求。設(shè)計風量用于對內(nèi)部的氣流風速進行保障，輸出壓力用于對可能的結(jié)構(gòu)阻力進行克服，確保對應(yīng)的氣流風速控制在0.36~0.54m/s。由于隔離器內(nèi)部空間較小，風機系統(tǒng)的發(fā)熱量對隔離器內(nèi)部的溫升影響應(yīng)予以考慮，盡可能選用發(fā)熱量小的風機系統(tǒng)。對于特殊要求的環(huán)境，應(yīng)考慮使用合理的風機設(shè)計。

②高效過濾器    隔離器中較常用的高效過濾器為H14級，過濾效率為99.99%。

所有高效過濾器兩端應(yīng)配置有壓差監(jiān)測裝置，用于對兩端壓差進行表征，便于后續(xù)長時間使用后的更換。為保證進出接口的密封性能，通常在高效過濾器邊框外部增加密封接口。這些密封結(jié)構(gòu)可分為硅膠條密封結(jié)構(gòu)和液槽密封接口。隔離器的物理屏障、工藝設(shè)備臺面與循環(huán)風機以及空氣過濾器形成的空間一般稱為隔離器的艙體(chamber)，即為無菌生產(chǎn)所在的環(huán)境。

高效過濾器的完整性通常使用光度計法或DPC法進行測試。

③袋進袋出高效過濾器(bag-in bag-ou HEPA fiters BIBO)    對于活性物質(zhì)的生產(chǎn)過程而言，隔離器系統(tǒng)的排氣系統(tǒng)需通過過濾系統(tǒng)對活性物質(zhì)進行有效攔截并不對其造成人員危害。袋進袋出高效過濾器設(shè)計安裝于隔離器的回風風管中，用于對生產(chǎn)過程中的活性物質(zhì)進行阻擋。該過濾器通常用于需高風量的活性物質(zhì)的生產(chǎn)過程中，保證所有的活性產(chǎn)品截留在隔離器內(nèi)部并在過濾器更換過程中不造成任何的人員危害或影響。

④閥門    作為隔離器與背景環(huán)境的接口，為保證隔離器內(nèi)部的完整性，控制新風、排風的閥門通常為具有密封功能的閥門，以蝶閥為主，一般用氣動控制。

(4)清洗系統(tǒng)

在生產(chǎn)結(jié)束后，隔離器艙體中可能會有產(chǎn)品的殘留，有的制品可能是有特殊性的，因此，不能直接打開隔離器進行人工清潔，而是通過隔離器內(nèi)配置的清洗裝置進行清洗。隔離器艙體般可配置手動或自動清洗裝置，操作人員在隔離器處于密閉的狀態(tài)下，通過手套持清洗噴槍進行清洗。而隔離器中回風管道則通過安裝的固定噴淋系統(tǒng)進行清洗。

清洗驗證時需要測試清洗裝置的清洗覆蓋范圍，確認清洗相關(guān)參數(shù)，驗證清洗效果。測試時將核黃素涂抹或噴灑于清洗區(qū)域表面，清洗后通過紫外燈照射觀察是否有殘留的核黃素在表面產(chǎn)生的熒光反應(yīng)。

 (5)環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)

GMP對潔凈環(huán)境分為A、B、C. D四個等級。無菌隔離器中為核心生產(chǎn)區(qū)域，內(nèi)部維持A級。根據(jù)法規(guī)要求。需要對內(nèi)能環(huán)境進行動態(tài)監(jiān)測。在線粒子計數(shù)器、浮游菌采樣器將被配置在核心生產(chǎn)區(qū)域。

環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的其他結(jié)構(gòu)均設(shè)計安裝于艙體下部或外部環(huán)境中。

①粒子監(jiān)測    隔離器內(nèi)部的懸浮粒子通常使用激光式塵埃粒子計數(shù)器進行在線監(jiān)測。設(shè)備內(nèi)部應(yīng)布置有設(shè)計合理的粒子采樣頭，用于對關(guān)鍵工藝區(qū)域的空氣進行等動力取樣。如采樣頭的采樣速度遠高于氣流流速，會導致隔離器內(nèi)部的氣流出現(xiàn)異常；如采樣頭的采樣速度遠低于氣流流速，會導致隔離器內(nèi)部的懸浮粒子采樣過程不具備代表性。

塵埃粒子的環(huán)境監(jiān)測控制閥門設(shè)計安裝于艙體外部，根據(jù)采樣的過程進行開關(guān)。下部安裝有塵埃粒子傳感器，使用激光頭對空氣中不同粒徑的懸浮粒子(主要為0.5μm及5μm的粒子)進行監(jiān)測。部分傳感器會不對采樣用真空源，會在后端進行真空源的連接。懸浮粒子傳感器前端的管路應(yīng)采用無塵的潔凈管路，防止管路中產(chǎn)生粒子。同時連接管路應(yīng)盡量避免大的轉(zhuǎn)角并設(shè)計為盡可能短的管路，防止大粒徑的粒子在管道內(nèi)部沉降，造成環(huán)境監(jiān)測的“假陰性”。管路長度通常應(yīng)不超過1.8m， 管路彎折的角度應(yīng)不大于30°。

②浮游菌監(jiān)測系統(tǒng)    設(shè)備內(nèi)部應(yīng)布置有設(shè)計合理的浮游菌采樣頭，用于對關(guān)鍵工藝區(qū)域的空氣進行等動力取樣。環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的其他結(jié)構(gòu)均設(shè)計安裝于艙體下部或外部環(huán)境中。

(6)滅菌系統(tǒng)

隔離器內(nèi)部常用汽化過氧化氫滅菌系統(tǒng)(vaporized phase hydrogen peroxide, VPHP) 對隔離器艙體表面及其他設(shè)備表面進行滅菌。整個滅菌系統(tǒng)由汽化單元、進液系統(tǒng)及分配管路幾個部分組成。

①汽化單元    汽化單元是用于將過氧化氫溶液汽化的單元。通常情況下，使用的過氧化氫溶液為食品級/分析純級別、濃度為30%~ 50% (W/W)的溶液，溫度控制在102~ 160℃的范圍內(nèi)，將過氧化氫汽化并通過分配管路進入隔離器內(nèi)部。

②進液系統(tǒng)    進液系統(tǒng)用于將過氧化氫液體由儲液罐吸出，在蠕動泵的作用下通過管路系統(tǒng)將其分配至汽化單元。進液系統(tǒng)部件包括：

a. 過氧化氫儲液罐：用于盛裝液體過氧化氫，通常由對過氧化氫兼容性良好的材料制成，如PP塑料、不銹鋼等。

b.蠕動泵：用于對過氧化氫溶液進行分配，進液控制速度通常為1~10g/min不等。整體過程應(yīng)能將過氧化氫進液量控制在10%范圍內(nèi)。

c.稱重傳感器：安裝于儲液罐底部，用于對過氧化氫的注入量進行實時監(jiān)測。

d.液體分配管路：用于配合蠕動泵對過氧化氫溶液進行分配，通常使用對過氧化氫溶液兼容性良好的材料制成，如硅膠管路等。

③分配管路    通過上述兩個結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的汽化過氧化氫需通過適當?shù)姆峙涔苈愤M入隔離器內(nèi)部并通過循環(huán)的方式迅速提高艙體內(nèi)部的過氧化氫含量，以保證短時間內(nèi)達到預期的滅菌效果。目前對于滅菌系統(tǒng)與隔離器對接，存在兩種方案： a.整個設(shè)備集成于隔離器內(nèi)部，包括汽化單元及進液系統(tǒng)；b.滅菌系統(tǒng)設(shè)計為獨立的滅菌設(shè)備，通過管路系統(tǒng)與隔離系統(tǒng)對接。中凈環(huán)球凈化可提供無菌車間、GMP車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

 (7)物料傳遞接口

無菌注射劑生產(chǎn)線隔離器設(shè)計為相對封閉的結(jié)構(gòu)，而在實際生產(chǎn)過程中，大量的物料需傳入或傳出隔離器。這些物料傳遞過程對于維護隔離器的完整性而言，是非常重要的操作過程，特別是對于無菌隔離器。

①滅菌傳遞艙    滅菌傳遞艙可設(shè)計為不同的尺寸并集成有滅菌系統(tǒng)，該滅菌系統(tǒng)采用汽化過氧化氫或其他的滅菌方法?？捎糜诋a(chǎn)品、包材、工具、容器具及環(huán)境監(jiān)測物料等固體物料向隔離器內(nèi)部無菌環(huán)境的傳入，也可用于廢棄物料、采樣完成的環(huán)境監(jiān)測碟、使用完成的工具及容器具等的傳出。當執(zhí)行物料傳入時，將待傳遞的物料放入傳遞艙體內(nèi)部并依照經(jīng)驗證的參數(shù)執(zhí)行滅菌過程，完成后開啟傳遞門將這些物料由傳遞艙傳入隔離器內(nèi)部；當執(zhí)行物料傳出時，依照經(jīng)驗證的參數(shù)執(zhí)行滅菌過程，完成后開啟傳遞門將這些廢棄物料等傳出。整個傳遞艙內(nèi)部環(huán)境通過內(nèi)部設(shè)計的高效過濾器進行保護并配置有與隔離器內(nèi)部基本一致的滅菌系統(tǒng)。根據(jù)實際的需求，滅菌傳遞艙可固定安裝于隔離器內(nèi)部，也可通過特殊設(shè)計為移動式設(shè)備，通過RTP等快速傳遞接口進行大批量物料或容器具的傳遞。

對于移動式設(shè)計的傳遞艙，應(yīng)配置有合適的不間斷電源(UPS)維持移動過程中的無菌保護。

②RTP接口    快速傳遞接口 ( rapid transfer ports, RTP)用于在低級別區(qū)域執(zhí)行物料的傳入/傳出操作，而不影響設(shè)備的完整性且不引入任何污染物。

RTP接口由一組Alpha接口及一組Beta接口組成，通常情況下Alpha接口設(shè)計安裝于隔離器腔體上， Beta接口安裝于相應(yīng)的傳送器具或傳遞桶、傳遞推車等設(shè)備。當進行無菌物質(zhì)傳遞時，將物品放置于安裝有Beta接口的容器內(nèi)部，使用特定的滅菌方式進行滅菌，保證物品的無菌性；兩個接口對接后，旋轉(zhuǎn)Beta接口約30°確保其兩個接口鎖緊；在隔離器內(nèi)部通過操作組件打開鎖緊的大門，確保兩個無菌環(huán)境聯(lián)通后將所需的物料傳入隔離內(nèi)部。如需傳出物料，在隔離器內(nèi)部將物料放入后分離兩個接口即可傳出物料。

③SART接口    在無菌隔離器與背景環(huán)境之間液體的無菌傳遞可通過SART ( sartorius aseptic liquid transfer system, SART) 接口進行。整個SART接口包括一個外部接口、一個內(nèi)部接口，所有接口均使用316L制成。

④鼠洞門    鼠洞門用于不同隔離器區(qū)域之間的中間品、完成特定工藝過程的物料等進行的連續(xù)傳遞，通過良好的氣流控制系統(tǒng)保證鼠洞兩側(cè)的隔離器區(qū)域壓差梯度良好。鼠洞門通常設(shè)計為帶有氣密封結(jié)構(gòu)的小門結(jié)構(gòu)，用于相關(guān)物料的連續(xù)傳遞。由于兩側(cè)腔體良好的壓差控制，鼠洞口存在“過壓”現(xiàn)象保證良好的無菌傳遞過程。為盡量減少的風量損失，根據(jù)傳遞物料的大小應(yīng)盡可能減小鼠洞口的尺寸。如可能，在鼠洞口增加鼠洞擋板。鼠洞門的氣密封通過設(shè)置的氣密封流量計進行監(jiān)測。如氣密封出現(xiàn)泄漏，流量計數(shù)值超標，則觸發(fā)報警。

⑤排水管路    對于整個清洗過程，清洗過程中的液體廢棄物通過設(shè)計的排水管路排出隔離器內(nèi)部。當使用清洗噴淋球時，大量的清洗溶劑需通過排水管路排出，排水管路的排水口大小應(yīng)設(shè)計大于1.5 英寸(40mm)。同時考慮到清洗驗證及滅菌死角的問題，排水管路下部應(yīng)設(shè)計有排水控制閥門，閥門與艙體的距離越小越好，應(yīng)遵循3D的原則。同時為保證排水管路的有效排水，排水管路應(yīng)設(shè)計有較低點，水管路的傾角應(yīng)大于1°。

⑥空氣處理系統(tǒng)(AHU)    對于無菌注射劑生產(chǎn)線隔離器而言，空氣處理系統(tǒng)(AHU)用于對隔離器內(nèi)部的溫濕度調(diào)節(jié)并提供其維持A級環(huán)境所需的風量。整個空氣處理系統(tǒng)包括表冷單元、加熱單元、加濕單元、空氣過濾單元等，用于對新風進行溫濕度調(diào)節(jié)后輸送至隔離器內(nèi)部，對內(nèi)部的環(huán)境參數(shù)(如溫濕度等)進行調(diào)節(jié)。

室外的新風通過初效過濾后，使用表冷單元、 加熱單元及加濕單元進行溫濕度調(diào)節(jié)后經(jīng)過濾器凈化后進入隔離系統(tǒng)。隔離器系統(tǒng)的排風通過連接風管回到空調(diào)箱內(nèi)部，重新進行溫濕度調(diào)節(jié)后再次進入隔離器內(nèi)部，用于對內(nèi)部溫濕度進行調(diào)節(jié)。相對潔凈空間的空氣處理系統(tǒng)，隔離器配置的空氣處理系統(tǒng)應(yīng)單獨設(shè)計有獨立的排風箱，用于滅菌完成后對隔離器內(nèi)部高濃度滅菌劑的排除。排風箱內(nèi)部應(yīng)設(shè)計有獨立的風機組件并配置有催化分解單元，用于對高濃度的滅菌劑進行去除，防止其對環(huán)境的污染。

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