固體制劑GMP車間設(shè)備清潔方案

1.固體制劑GMP車間設(shè)備清潔方式選擇

按自動(dòng)化程度分類,清潔方式可分為手動(dòng)清潔與自動(dòng)清潔兩類。

手動(dòng)清潔為了確保清潔程序的重現(xiàn)性，需要建立文件進(jìn)行詳細(xì)的過(guò)程描述，操作人員的培訓(xùn)、充分的監(jiān)控、清晰的書面清潔程序有助于確保手動(dòng)清潔的一致性。

自動(dòng)清潔通常不涉及人員介入，清潔系統(tǒng)通常對(duì)不同的清潔行程進(jìn)行編程，采用自動(dòng)清潔方式可對(duì)清潔的行程和參數(shù)進(jìn)行一致、穩(wěn)定的監(jiān)控。

按清潔地點(diǎn)對(duì)清潔方式分類，可分為在線清潔與離線清潔兩類。

以上兩種分類方法不同，在線清潔和離線清潔均可能使用手動(dòng)清潔和自動(dòng)清潔工藝。

（1）在線清潔

大型設(shè)備的清潔通常在設(shè)備的安裝位置進(jìn)行，一般與其用于生產(chǎn)時(shí)的布局非常相似，在線清潔可以是手動(dòng)或自動(dòng)清潔工藝。

①在線清潔系統(tǒng)    在線清潔系統(tǒng)利用噴灑裝置將清潔劑覆蓋工藝設(shè)備表面，并通過(guò)物理沖擊除去殘留物，噴淋球可以是靜止的或運(yùn)動(dòng)的（如旋轉(zhuǎn)、擺動(dòng))，這些系統(tǒng)通常被用來(lái)清潔大件的設(shè)備,如混合罐、流化床、反應(yīng)器等。

②溶劑回流清潔法    在反應(yīng)器中煮沸一些揮發(fā)性溶劑，當(dāng)溶劑的蒸汽在設(shè)備表面冷凝，可以溶解表面上的殘留物。

（2）離線清潔

對(duì)于安裝后較難清潔的設(shè)備小部件及便攜式工藝設(shè)備，通常拆卸后轉(zhuǎn)移到另一個(gè)指定的清潔間進(jìn)行自動(dòng)或手動(dòng)清潔,手工操作是離線清潔中不可缺的,一般需要在文件中詳細(xì)描述清潔步驟和方法,并進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)。

2.清潔劑的選用

清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物,不腐蝕設(shè)備,且本身易被清除,隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的提

高,還應(yīng)要求清潔劑對(duì)環(huán)境盡量無(wú)害，并且應(yīng)盡量實(shí)惠。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于水溶性殘留物,水是首選的清潔劑。

從驗(yàn)證的角度，不同批號(hào)的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性，因此不提倡采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)微生物污染不加控制、質(zhì)量波動(dòng)較大且供應(yīng)商不公布其詳細(xì)組成。使用這類清潔劑后，還會(huì)帶來(lái)另一個(gè)問(wèn)題，即無(wú)法證明清潔劑的殘留達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)。

應(yīng)盡量選擇簡(jiǎn)單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡(jiǎn)單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測(cè)清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行處理。

一般來(lái)說(shuō),生產(chǎn)后清潔用到的清潔劑通常分為以下4類。

（1）水

水通常用丁固體制劑預(yù)沖洗、結(jié)尾沖洗和稀釋液的配制，但是對(duì)干水容易清潔的殘留物，水也可以直接作為清潔劑使用。清潔用的水包括自來(lái)水、軟化水、純化水、注射用水等，通常情況下，用于結(jié)尾淋洗的水質(zhì)至少與制品生產(chǎn)用水相當(dāng)，清潔用水的質(zhì)量還應(yīng)符合適用其用途的化學(xué)、微生物等限度要求。

（2）有機(jī)溶劑

有機(jī)溶劑一般用于原料制品合成工藝中的清潔，溶劑的選擇基于殘留物在溶劑中的溶解性。有機(jī)溶劑作為清潔劑在清洗設(shè)備后，會(huì)在設(shè)備表面有大量殘留，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格控制,降低對(duì)制品生產(chǎn)的影響。

（3）酸和堿

酸堿溶液的強(qiáng)酸堿性會(huì)促進(jìn)水解，對(duì)大分子有機(jī)物進(jìn)行水解破壞，使殘留物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化易于清除。酸堿清潔劑有組分單一、價(jià)格低廉同時(shí)容易清除等優(yōu)點(diǎn)，但是市售清潔劑中，如氫氧化鈉，對(duì)于強(qiáng)烈吸附或干燥的殘留物清潔效果有限，并且還有一定的吸潮性和污物懸浮作用。

（4）配方清潔劑

配方清潔劑含多種成分，利用不同的清潔機(jī)制，因此具有更廣泛有效的清潔作用，除了具有市售堿的堿性作用和水解作用外，配方洗滌劑可能提供更好的潤(rùn)濕和污物滲透性，乳化等相互作用。

3.清潔參數(shù)

清潔程序的操作參數(shù)（如清潔劑種類、濃度、接軸時(shí)間、殘留物的特性、污染條件)，還包括清潔設(shè)備的特性、自動(dòng)化的清潔路徑、清潔環(huán)境的順序、每步的流速，在投入使用前都需要確認(rèn)。清潔程序每一步均包含4個(gè)參數(shù)，分別是時(shí)間、動(dòng)作、濃度及溫度。這4個(gè)參數(shù)是互相聯(lián)系的，且與清潔周期中每一階段的成功存在直接關(guān)系，比如通過(guò)對(duì)清潔劑加熱以提高去污能力。作為清潔參數(shù)的變量需要確定，清潔參數(shù)的可接受范圍作為清潔程序開發(fā)工作的一部分進(jìn)行建立。

（1）時(shí)間

在一個(gè)清潔步驟中，清潔步驟的時(shí)間的長(zhǎng)短可以采用兩種方式來(lái)進(jìn)行定義和測(cè)量:直接法與間接法，直接法可使用控制系統(tǒng)中的計(jì)時(shí)器測(cè)量時(shí)間。也可以通過(guò)間接法測(cè)量時(shí)間，例如在淋洗時(shí)，有時(shí)通過(guò)測(cè)量體積來(lái)代替測(cè)量時(shí)間，因?yàn)橥ㄟ^(guò)體積和流速可以確定時(shí)間。對(duì)于結(jié)尾淋洗水,普遍會(huì)增加測(cè)試要求,如電導(dǎo)率。

（2） 動(dòng)作

動(dòng)作被定義為清潔劑的流體動(dòng)作，如浸泡、洗滌、沖擊、端流。攪動(dòng)能夠提高清潔劑的有效性和清潔工藝的效果。典型的手工清潔包括浸泡和擦洗，以達(dá)到清潔效果。自動(dòng)清潔程序通常采用沖擊流或湍流作為清潔動(dòng)作。清潔程序需明確清潔動(dòng)作。流速是清潔劑和清潔水在流經(jīng)設(shè)備時(shí)的重要參數(shù)，應(yīng)該在清潔工藝的每個(gè)步驟中規(guī)定流速并進(jìn)行確認(rèn)。噴淋裝備要具有較大和較小流量的要求，管道的淋洗流速要確保形成喘流。中凈環(huán)球凈化可提供無(wú)菌車間、GMP車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

（3）清潔劑的濃度

清潔劑的濃度直接影響清潔程序能否成功，化學(xué)清潔劑可以是濃縮型的清潔劑稀釋后使用。清潔效果與清潔劑的濃度有關(guān)系，清洗劑使用太少可能達(dá)不到清潔效果，使用太多則清潔劑殘留可能難以去除，并需要使用大量的淋洗。通常，對(duì)于堿性清潔劑達(dá)到更好清潔效果的方法可以是在攪拌狀態(tài)下提高溫度或延長(zhǎng)湍流淋洗周期的時(shí)間。

（4）溫度

清潔程序中不同步驟的較佳溫度范圍會(huì)有所不同，初始清潔劑典型的溫度為室溫，目的是較大限度地去除或降解產(chǎn)物和稀釋產(chǎn)物。清潔劑經(jīng)過(guò)加熱以提高效果，結(jié)束清潔水可采用高溫以加快干燥速率和提高任何工藝殘留及清潔劑殘留的溶解性。

4.清潔操作規(guī)程的要點(diǎn)

不管采用何種清潔方式，何種清潔劑和清潔參數(shù)，都必須制定一份詳細(xì)的書面規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，從而保證每次清潔操作都能以相同的方式實(shí)施清潔，并獲得相同的清潔效果。這是進(jìn)行清潔驗(yàn)證的前提。

從保證清潔重現(xiàn)性及驗(yàn)證結(jié)果的可靠性出發(fā)，清潔程序至少應(yīng)對(duì)以下方面做出規(guī)定:

①清潔開始前對(duì)設(shè)備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求;

②所用清潔劑的名稱和主要成分;

③清潔劑的配制方法;

④清潔劑接觸表面的時(shí)間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù);

⑤淋洗要求;

⑥生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的長(zhǎng)時(shí)間;

⑦連續(xù)生產(chǎn)的長(zhǎng)時(shí)間;

⑧已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的長(zhǎng)存放時(shí)間。

清潔操作規(guī)程的編制應(yīng)考慮以下要點(diǎn)。

（1）拆卸

應(yīng)在設(shè)備的清潔規(guī)程中規(guī)定一臺(tái)設(shè)備需要拆卸的程度，大多數(shù)設(shè)備，如大容量注射劑的灌裝機(jī)、固體制劑的一步制粒機(jī)等在清潔前需要預(yù)先拆卸到一定程度，小針的準(zhǔn)裝機(jī)則幾乎完全拆卸。應(yīng)有書面的、內(nèi)容清晰完整的拆卸指導(dǎo)，盡量附有示意圖，以使操作人員容易理解。

（2）預(yù)洗/檢查

預(yù)洗的目的是除去大量的（可見的）殘留產(chǎn)品或原料，為此后的清潔創(chuàng)造一個(gè)基本一致的起始條件。

由于清潔規(guī)程往往不是專用的，它需要適用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品和濃度或劑量規(guī)格的通用設(shè)備，以簡(jiǎn)化管理及操作，因此需要進(jìn)行預(yù)洗。預(yù)洗的作用是確立一個(gè)相對(duì)一致的起始點(diǎn)，以提高隨后各步操作的重現(xiàn)性。

預(yù)洗所用水質(zhì)不必苛求，通常飲用水或經(jīng)一定程序凈化（如過(guò)濾〉的飲用水已經(jīng)足夠。使用水管或手持高壓噴槍用水沖洗設(shè)各以除去殘留物，持續(xù)噴洗設(shè)備直接可見殘留物消失，以此作為預(yù)洗的終點(diǎn)，操作者判斷預(yù)洗完成與否的標(biāo)準(zhǔn)必須盡可能的明確，特別是應(yīng)檢查的的部位。

（3）清洗

此步的目的是用清潔劑以一定的程序除去設(shè)備上不可見的殘留物，這種一致性是進(jìn)行清潔驗(yàn)證的基礎(chǔ)。在預(yù)洗后再對(duì)設(shè)備或部件進(jìn)行進(jìn)一步的清洗，使用到的清潔劑應(yīng)講行細(xì)致明確的規(guī)定,包括名稱、組成、濃度以及配制方法

清洗過(guò)程中的各種影響清洗效果的參數(shù)，均需要進(jìn)行規(guī)定，例如清潔劑用量、回流或攪拌時(shí)間、需要浸泡或擦拭的要求等，為提高清洗效果，在兩步清洗之間可加入淋洗操作，提高清洗的效果。

正式的清洗過(guò)程結(jié)束后，通常會(huì)用水以固定的方法結(jié)束時(shí)淋洗設(shè)備表面，以除去設(shè)備上不可見的清潔劑等殘留物。為保證清洗程序的重現(xiàn)性，須在清洗程序中明確規(guī)定淋洗的次數(shù)及其他相關(guān)參數(shù)。

（4）干燥/儲(chǔ)存

根據(jù)需要決定設(shè)備是否需要干燥，以除去設(shè)備表面的殘留水分，防止微生物滋生，對(duì)于經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔程序，如果設(shè)備淋洗后要進(jìn)行滅菌處理，或者經(jīng)高溫、無(wú)菌的注射用水淋洗后并密閉保存的設(shè)備則不一定要進(jìn)行干燥處理。

設(shè)備清洗干燥后，需要規(guī)定已清潔設(shè)備和部件的儲(chǔ)存條件和較長(zhǎng)儲(chǔ)存時(shí)間，對(duì)于暴露的設(shè)備,盡量采用外用的防護(hù)進(jìn)行保護(hù),防止污染。

（5）裝配

應(yīng)規(guī)定將被拆卸部件重新裝配的各步操作，并附示意圖以利于操作者執(zhí)行，此外要注意裝配期間防止污染設(shè)備和配件。

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